说明书:【药品名称】 派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a注射液)
【适 应 症】 慢性乙型肝炎 ：本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。患者不能处于肝病失代偿期，慢性乙型肝炎必须经过血清标志物（转氨酶升高、HBsAg，HBV DNA）确诊。通常也需获取组织学证据。慢性丙型肝炎 ：本品适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。患者必须无肝脏失代偿表现，慢性丙型肝炎须经血清标记物确证（抗HCV抗体和HCV RNA）。通常诊断要经组织学确证。治疗本病时本品最好与利巴韦林联合使用。在对利巴韦林不耐受或禁忌时可以采用本品单药治疗。尚未对转氨酶正常的患者进行本品单药治疗的研究。
【用法用量】 本品须由有经验的治疗慢性乙型和丙型肝炎的内科医师开始治疗。与利巴韦林联合使用时请同时参阅利巴韦林的说明书。慢性乙型肝炎 用于慢性乙型肝炎患者时本品的推荐剂量为每次180 ug，每周1次，共48周，腹部或大腿皮下注射。其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。慢性丙型肝炎 本品单药或与利巴韦林联合应用时的推荐剂量为每次180 ug，每周1次，腹部或大腿皮下注射。联合治疗时同时口服利巴韦林。与本品联合治疗的利巴韦林的剂量取决于病毒的基因型 ：基因型2或3型剂量为每日口服800 mg ；基因型1型剂量为根据体重每日口服1000-1200 mg。利巴韦林应在进餐时服用。慢性丙型肝炎的治疗疗程 ：与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的疗程决定于病毒基因型。HCV基因型1型不论病毒载量如何均应治疗48周，HCV基因型2/3型不论病毒载量如何应治疗24周。丙型肝炎患者联合治疗的推荐剂量和疗程 ：基因型1型 ：本品每周剂量为180 ug ；利巴韦林剂量为<75 kg=1000 mg/日，≥ (greater than or equal to) 75 kg=1200 mg/日 ；疗程48周。基因型2/3型 ：本品每周剂量为180 ug ；利巴韦林剂量为800 mg/日，疗程24周。通常HCV基因型4型感染的患者治疗困难，有限的研究数据（n＝66）中所用剂量与HCV基因型1型的治疗剂量一致。因为目前缺乏可用的数据，所以HCV基因型5或6型的治疗也考虑使用同样的剂量。不论病毒基因型如何，本品单药治疗的推荐疗程为48周。12周后丙型肝炎病毒应答的预测 本品单药或与利巴韦林联合治疗12周内未出现病毒应答[HCV RNA未下降到50 IU/mL以下，相当于100拷贝/mL，或至少未下降到基线的1％以下（2 log10）]的HCV基因型1型患者应考虑终止治疗。HCV基因型2/3型96例患者中93例在12周内出现病毒应答。因此HCV基因型2/3型患者不论12周时病毒应答与否都应治疗24周。本品治疗12周尚未出现早期病毒应答的患者继续治疗时很少能获得持续的病毒应答（<5％）。发生不良反应时的剂量调整剂量调整的原则 ：对于由于中度和重度不良反应（包括临床表现和/或实验室指标异常）必须调整剂量的患者，初始一般减至135 ug，但有些病例需要将剂量减至90 ug或45 ug。随着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复到初始剂量（见“注意事项”及“不良反应”）。（见表6）当中性粒细胞计数（ANC）<750个/mm3时，应考虑减量 ；当中性粒细胞计数（ANC）<500个/mm3时，应考虑暂时停药，直到ANC恢复到大于1000个/mm3时，可再恢复治疗。重新治疗开始应使用90 ug，并应监测中性粒细胞计数。当血小板计数<5万个/mm3时，应将本品剂量减低至90 ug ；当血小板计数低于25000个/mm3时，应考虑停药。在丙型肝炎患者治疗中出现治疗相关的贫血时特别推荐采取下列步骤处理 ：患者无明显心血管疾病，出现血红蛋白<10 g/dl和≥ (greater than or equal to) 8.5 g/dl ；或当患者心血管疾病稳定，在治疗期间的任意4周内血红蛋白下降≥ (greater than or equal to) 2 g/dl时利巴韦林应减量至600 mg/日（早晨200 mg，晚上400 mg）。不推荐恢复至最初的用药剂量。出现下列情况时利巴韦林应暂停使用 ：患者无明显心血管疾病，血红蛋白确实下降至8.5 g/dl以下 ；或者患者心血管疾病稳定，在减量治疗4周后血红蛋白仍持续低于12 g/dl。当恢复正常值后可重新开始使用利巴韦林600 mg/日，经主治医师决定可以进一步增加到800 mg/日，但不推荐恢复至最初的剂量。如果对利巴韦林不耐受，可以继续本品单药治疗（见“用法用量”）。当本品和利巴韦林联合使用时，请参阅利巴韦林发生不良反应时剂量调整的说明书。肝脏功能 慢性肝炎患者肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同，使用本品治疗后，也会发生ALT升高，包括病毒应答改善的患者。当丙型肝炎患者出现ALT持续升高时，应考虑将剂量减至135 ug。减量后，如ALT仍持续升高，或发生胆红素升高或肝功能失代偿时，应考虑停药。慢性乙型肝炎患者常见到ALT一过性升高，峰值超过正常上限的10倍。出现峰值提示发生了免疫清除（血清转换）。在峰值后继续治疗时应考虑增加肝功能监测次数。如果本品剂量减小或暂时停止了治疗，当ALT水平正常后可以继续恢复常规治疗（见“注意事项”）。
【成 份】 本品主要成份为聚乙二醇干扰素α-2a。
【性 状】 本品为透明无色至淡黄色液体。
【不良反应】 本品的不良反应的频率和严重性与普通干扰素α-2a相似。只是与其相比，本品的血液学不良反应更常见。慢性乙型肝炎 ：本品治疗慢性乙型肝炎48周和随访24周的临床试验中，安全性方面与慢性丙型肝炎相似，但是报告的不良事件频率，特别是抑郁，在慢性乙型肝炎中明显要少（见表7）。报告有不良事件的患者在本品治疗组为88％，而拉米夫定对照组为53％。严重不良事件的比例在本品治疗组为6％，而拉米夫定组为4％。因为不良事件或实验室指标异常5％的患者停止了本品治疗，而因为安全性因素停止拉米夫定治疗的不到1％。肝硬化患者退出治疗的比例在两组总体人群中类似。与拉米夫定合用对本品的安全性无影响。慢性丙型肝炎 ：ALT水平正常的HCV感染患者 - 当本品与利巴韦林联合使用时，对ALT水平正常的HCV感染患者的安全性指标与ALT水平升高患者的相一致。同样，联合治疗24周比联合治疗48周的耐受性好。对慢性丙型肝炎患者派罗欣与利巴韦林联合治疗不同方案的安全性 ：与利巴韦林联合治疗（派罗欣180 ug 利巴韦林800 mg，共24周 ：严重不良事件的发生率为3％ ；因不良事件提前退出者有4％ ；因实验室值异常提前退出者有1％ ；利巴韦林剂量调整者为19％。与利巴韦林联合治疗（派罗欣180 ug 利巴韦林1000/1200 mg，共48周 ：严重不良事件的发生率为11％ ；因不良事件提前退出者有10％ ；因实验室值异常提前退出者有3％ ；利巴韦林剂量调整者为39％。下面表7给出了临床试验中对慢性乙型或丙型肝炎患者派罗欣单药或与利巴韦林联合治疗24或48周的最常见不良反应（≥ (greater than or equal to) 10％）。*临床试验中总共450名患者接受了本品和拉米夫定联合治疗（数据未列出）。与拉米夫定合用对本品的安全性无影响，但也未提高本品的疗效。**研究主要在亚洲人中进行***10％发生在高加索人，2％发生在亚洲人。本品与利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎和本品单药治疗慢性乙型或丙型肝炎中报道的发生频率≥ (greater than or equal to) 2％但<10％的不良反应有 ：血液和淋巴系统异常 ：淋巴结肿大、贫血和血小板减少。内分泌异常 ：甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。精神和神经系统异常 ：记忆力障碍、味觉改变、感觉异常、感觉迟钝、震颤、情感障碍、情绪改变、神经过敏、攻击意识、性欲减退、阳痿。眼部异常 ：视物模糊、眼干、眼部炎症、眼痛（参见“注意事项”）。心脏异常 ：心悸。呼吸、胸部和纵膈异常 ：上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻窦充血、肺充血、胸部紧缩感、劳累性呼吸困难、鼻出血。胃肠道异常 ：胃炎、腹胀、口干、口腔溃疡、牙龈出血、牙龈炎、唇炎、便秘。皮肤和皮下组织异常 ：皮肤疾病、皮疹、湿疹、牛皮癣、荨麻疹、光过敏反应、多汗、盗汗。骨骼肌、结缔组织和骨骼异常 ：骨痛、背痛、颈部疼痛、肌肉痉挛、肌肉无力、骨骼肌疼痛。全身异常和注射局部反应 ：流感样疾病、不适、嗜睡、寒颤、潮热、虚弱、单纯疱疹、胸痛。与其他干扰素相同，临床试验中本品与利巴韦林联合或本品单药治疗观察到的罕见或孤立的不良事件包括 ：下呼吸道感染、注射部位坏死、皮肤感染、外耳炎、心内膜炎、抑郁、自杀企图、药物过量、肝功能障碍、脂肪肝、胆管炎、肝癌、消化道溃疡、胃肠道出血、可逆性胰腺反应（包括淀粉酶和脂肪酶升高，伴或不伴腹痛）、心律失常、房颤、心包炎、眩晕、自身免疫现象（包括特发性血小板减少性紫癜、甲状腺炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）、肌痛、骨痛、肌炎、外周神经病、结节病、致死性间质性肺炎、肺栓塞、角膜溃疡、视网膜病变、视神经病变、视力丧失、昏迷和脑出血。肾功能不全的患者单次皮下注射本品的耐受性和不良反应与健康人群相似，发生率仅稍有升高。试验中记录的不良事件和实验室异常与干扰素治疗的预期情况相符。与其他干扰素一样，本品治疗中可检测到实验室指标异常，包括ALT升高、电解质紊乱（低钾血症、低钙血症、低磷血症）、高血糖、低血糖和甘油三脂水平升高（见“注意事项”）。因ALT升高导致剂量调整或停止治疗在本品180 ug和利巴韦林1000/1200 mg联合治疗48周的患者为2％（11/887），本品单药治疗患者为1.7％（14/827）。与其他干扰素一样，本品治疗患者中观察到血液学指标下降。大多数情况下剂量调整后可获得改善，停药后4-8周内恢复到治疗前水平（见“注意事项”）。在多数情况下，推荐剂量的本品与利巴韦林联合治疗或本品单药治疗引起的中性粒细胞减少和血小板减少是轻度的（绝对中性粒细胞计数1.99-0.75 × 109/L，血小板计数99-50 × 109/L）。在本品180 ug和利巴韦林1000/1200 mg联合治疗48周的患者中中度中性粒细胞减少（0.749-0.5 × 109/L）和重度中性粒细胞减少（<0.5 × 109/L）的发生率分别为24％（216/887）和5％（41/887）。抗干扰素抗体 ：本品治疗的慢性丙型肝炎患者中抗干扰素的中和性抗体的发生率为1-5％。在参加II期临床研究（NV16037）的慢性乙型肝炎患者中，13％（6/46）产生了中和性抗干扰素抗体，所有均为接受180 ug本品治疗的患者。但是，中和性抗体的出现并不影响本品治疗的疗效或者安全性。甲状腺功能 ：使用本品治疗有可能导致甲状腺功能检查指标的显著异常并需要临床干预治疗（见“注意事项”）。本品/利巴韦林联合治疗（研究NV15801）观察到的发生率为4.9％，与其他干扰素类似。
【禁 忌】 对活性成分、α-干扰素或本品的任何赋型剂过敏 ；自身免疫性慢性肝炎 ；严重肝功能障碍或失代偿性肝硬化 ；新生儿和3岁以下儿童（因为本产品含有苯甲醇） ；有严重心脏疾病史，包括6个月内有不稳定或未控制的心脏病（见“注意事项”） ；有严重的精神疾病或严重的精神疾病史，主要是抑郁患者 ；妊娠和哺乳妇女禁用。当本品和利巴韦林联合使用时，请同时参阅利巴韦林说明书中的“禁忌”部分。
【注意事项】 精神症状和中枢神经系统（CNS） ：使用干扰素治疗，包括使用本品，有可能出现严重的精神方面的不良反应。不论以往是否有精神疾病，使用者都有可能出现抑郁、自杀心态和自杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象的患者进行监控。在使用本品治疗前，医生应告知患者有可能出现抑郁，患者应随时向医生报告抑郁的任何症状，不要延误。严重时需停药，并给予精神治疗干预（见“不良反应”）。心血管系统 心血管事件，如高血压、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，与α-干扰素治疗有关。因为心脏疾病可能被利巴韦林诱导的贫血而加重，本品和利巴韦林应慎用于有严重或不稳定心脏病的患者。患者在治疗前应进行相关检查，治疗中进行适当监测。如果出现心血管情况的恶化应暂停或终止利巴韦林的治疗（见“用法用量”）。推荐有心脏疾病的患者在开始本品治疗前进行心电图检查。肝功能 ：如果患者在治疗中出现了肝功能失代偿，应考虑停止本品的治疗并密切监测患者。与其它干扰素一样，在使用本品治疗过程中也能观察到ALT升高，包括出现病毒应答的患者。如果在减低了本品剂量后，ALT仍有进行性和与临床相关的升高或伴胆红素升高，则应停药（见“用法用量”）。与慢性丙型肝炎不同，慢性乙型肝炎患者在治疗中出现病情加重并不少见 ；病情的加重表现为一过性和血清ALT水平大幅度升高。在本品治疗HBV感染的临床试验中，转氨酶水平的突然升高常伴随其他肝功能指标轻微改变，而无肝功能失代偿的表现。在转氨酶升高到正常上限10倍以上的患者中大约一半减量或暂停使用本品，直到转氨酶水平下降，余下的治疗维持不变。建议加大对此类患者肝功能的监测频率。肾功能不全 ：详见“用法用量”。过敏 ：严重的急性过敏反应（包括荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛和过敏性休克）在α-干扰素治疗中很少见到。如果出现此类反应，应停药，并立即给予适当的治疗。一过性皮疹不需要中断治疗。自身免疫性疾病 ：已有使用α干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。血液系统 ：中性粒细胞计数小于1500个/mm3和血小板计数小于75000个/mm3或血红蛋白小于10 g/dl（贫血）的患者要慎用（见"用法用量"）。推荐治疗前和治疗中定期检测血液学指标。发热 ：由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见的，但在使用本品治疗过程中，应排除其它原因导致的发热，尤其是有中性粒细胞减少的患者。眼部改变 ：已有个别报道α-干扰素治疗后出现眼科疾病，如视网膜出血、棉絮状渗出点、视乳头水肿、视神经病变、视网膜动脉或静脉阻塞，而且可能导致视力丧失。建议本品治疗前进行眼部检查，在本品治疗中患者如出现视力下降或视野缺失必须进行普通眼科检查。因为这些眼部表现也可见于其他情况，有糖尿病或高血压的患者在本品治疗中要定期进行眼部检查。出现新的眼科疾病或原有眼科疾病加重的患者应停止本品治疗。肺部改变 ：与其它α-干扰素一样，已有用药期间出现肺部异常的报道，包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、局限性肺炎。如果出现持续的或原因不明的肺浸润或肺功能异常，应停用。其他 ：α-干扰素治疗中观察到个别病例可出现新发牛皮癣或者牛皮癣加重。牛皮癣患者应慎用本品，如果使用中出现牛皮癣或者牛皮癣恶化征象，应考虑停药。采用本品治疗的患者应避免饮酒或限制酒精摄入量，每日最高摄入量为20 g。移植 ：对肝脏移植的患者应用本品的安全性和有效性尚未研究。HCV/HIV混合感染患者 ：患者合并感染HIV并接受高活性的抗逆转录病毒治疗（HAART）时可增加乳酸酸中毒的危险性。因此在HAART同时给予本品和利巴韦林时要谨慎（参阅利巴韦林的说明书）。合并感染并有晚期肝硬化的患者接受HAART的同时给予利巴韦林和干扰素（包括本品）联合治疗时出现肝脏失代偿的危险性增加并可能导致死亡。尚无这些患者使用干扰素单药治疗的安全性资料。转氨酶正常的慢性丙型肝炎患者 ：本品对转氨酶正常患者的疗效判断基于对持续血清学应答替代标志物（治疗24周后，HCV RNA<50 IU/mL）的评价。对这类患者治疗的益处必须根据个体进行评价，必须考虑到治疗引起生活水平的下降和风险（见“不良反应”）。实验室检查 在使用本品治疗前，建议所有患者进行血常规检查和生化检查。下列指标是开始治疗前要达到的基础值 ：血小板计数≥ (greater than or equal to) 9万个/mm3 ；中性粒细胞计数（ANC）≥ (greater than or equal to) 1500个/mm3 ；TSH和T4在正常范围内或甲状腺功能可以完全控制。在开始治疗以后，患者应在2周后进行血常规检查，在4周后进行生化检查。治疗期间应定期（至少每隔4周）进行上述检查。在本品的临床研究中，白细胞（WBC）计数和中性粒细胞计数（ANC）减少一般发生在开始本品治疗的2周内（见不良反应），此后的WBC和ANC进一步下降较少见。在临床研究中， 减量或停药后，ANC的减少是可逆的。本品有可能导致血小板减少，但在治疗结束后的随访期内可恢复到治疗前水平。在一些情况下有必要进行剂量调整（见“用法用量”）。在临床试验中，本品180 ug与利巴韦林1000/1200 mg治疗48周13％的患者、本品180 ug与利巴韦林800 mg治疗24周3％的患者出现贫血（血红蛋白<10 g/dl）（见“不良反应”）。血红蛋白下降幅度最大一般出现在开始利巴韦林治疗4周内。如果心血管状况出现任何恶化，利巴韦林治疗应暂停或终止（见“用法用量”）。与其他干扰素一样，本品与其他有可能引起骨髓抑制的药物合用时要慎重。目前已有使用α-干扰素（包括本品）导致的甲状腺功能异常或以前存在的甲状腺功能异常加重的报道。在慢性丙型肝炎患者使用本品之前应测量TSH水平。如果通过药物手段可以使TSH维持在正常范围也可以开始本品治疗。在治疗过程中如果患者出现甲状腺功能可能异常的临床症状，建议监测患者的TSH水平。如果出现甲状腺功能异常，而通过药物方法TSH维持在正常范围，则可以继续本品治疗。对驾驶和操作机械的影响 尚未对驾驶和操作机械的影响进行研究。但使用时应考虑本品的不良反应。对使用本品出现轻微头晕、意识模糊、嗜睡和疲劳的患者，应注意不要驾驶交通工具和操作机械。
【药物相互作用】 在健康男性中皮下注射本品180 ug每周1次共4周后，未见对美芬妥英、氨苯砜、异喹胍和甲磺丁脲等药物的药代动力学有影响，因此本品与细胞色素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同工酶的体内代谢活性无关。在同一研究中，发现茶碱的AUC（表示细胞色素P450 1A2活性的指标）出现了25％的升高，表明本品可中度抑制细胞色素P450 1A2的活性。如果同时使用本品和茶碱，应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。茶碱和本品的最大相互作用估计出现在本品治疗4周以后。已发现干扰素可以增加之前使用或合并使用药物的神经毒性、血液毒性和心脏毒性。本品也不能排除会产生类似的相互作用。III期临床试验中药代动力学结果表明用于慢性乙型肝炎时本品和拉米夫定无相互作用，用于慢性丙型肝炎时本品和利巴韦林无相互作用。
【药理作用】 作用机制：聚乙二醇干扰素α-2a（以下称本品）是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a（以下称普通干扰素）结合形成的长效干扰素。干扰素可与细胞表面的特异性α受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。本品具有非聚乙二醇结合的α-干扰素（普通干扰素）的体外抗病毒和抗增殖活性。药效学： 本品的药效学特点与天然的或普通的人α-干扰素相似，而药代动力学差别很大。40 KD的PEG部分的结构直接影响临床药理学特点，因为PEG部分的大小和支链结构决定了药物的吸收、分布和消除特点。健康人单次皮下注射本品180 ug后3-6小时，抗病毒活性指标即血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS）活性迅速升高。本品所诱导的2，5-OAS血清活性可维持1周以上，且比单次皮下注射3或18 MIU普通干扰素的活性高。与年轻人相比，62岁以上的老年人单次皮下注射本品180 ug，所产生的血清2，5-OAS活性强度和持续时间降低大约25％。对明显肾功能不全的患者（肌酐清除率为20-40 mL/分），单次皮下注射本品90 ug后对2，5-OAS活性的反应弱于肌酐清除率在40-100 mL/分以上的患者，尽管两组的药物暴露量（AUC和Cmax）类似（见"注意事项"和"药代动力学"）。慢性丙型肝炎患者接受本品180 ug治疗会出现双相的HCV RNA滴度下降。在表现为持续病毒应答的患者及一些无持续病毒应答的患者中，第一相出现在开始用药后24-36小时。第二相出现在接下来的4-16周内。与普通α-干扰素相比，本品180 ug治疗增加了病毒清除和提高了治疗的病毒应答率。
【贮 藏】 密封、避光、2-8°C保存在原包装中。请勿冷冻。
【批准文号】 国药准字J20120075
【生产企业】 上海罗氏制药有限公司
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