说明书:【药品名称】 倍美力(结合雌激素片)
【适 应 症】 结合雌激素片，适应症为本品适用于治疗以下疾病：1.治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状。2.治疗外阴和阴道萎缩。当仅为治疗外阴和阴道萎缩症状而使用，应考虑阴道局部用药的产品。3.预防和控制骨质疏松症。当仅为预防和控制骨质疏松症，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素疗法的妇女才考虑使用。4.治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症。5.治疗适当选择的女性和男性的转移性乳房癌（仅作症状缓解用）。6.治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅作症状缓解用）。 激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险(见【注意事项】-警告)。雌激素单独使用或孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。
【用法用量】 本品为处方药品，凭医生处方用药。在给予有子宫的绝经后妇女进行雌激素治疗时，应该同时加用孕激素，以减少发生子宫内膜癌的风险。无子宫的妇女则不必加用孕激素。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。患者应该根据临床需要定期（如每3个月或者6个月）进行再评估，来决定是否仍然需要治疗（见[注意事项]-警告）。对于有子宫的妇女，当出现诊断不明的长期或反复的阴道异常出血时，应采取充分的诊断措施，如：子宫内膜活检，以排除恶性疾病的可能。1．治疗中-重度与绝经相关的血管舒缩症状和/或外阴和阴道萎缩。当仅为了治疗外阴和明道萎缩症状，应考虑阴道局部用药的产品。应该给患者使用最低的有效剂量。通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后剂量的调整要根据患者个体反应。医生应该定期对药物剂量进行重新评价，决定治疗是否仍然必要。根据患者个体情况及医疗需要，倍美力治疗可以采用不间断用药或周期性用药方案（如服药25天，随后停药5天的疗法）。2．预防和控制骨质疏松症：当仅为了预防和控制骨质疏松症，应仅在有明显骨质疏松危险的妇女和被认为不适合非雌激素疗法的妇女才考虑使用。应该给患者进行最低的有效剂量治疗，通常宜从每日0.3mg倍美力开始，随后的剂量要基于患者个体临床反应和骨矿物质密度的反应进行调整。剂量应该由医生定期进行评价，决定治疗是否仍然必要。根据患者个体情况及医疗需要，倍美力可以采用不间断的连续疗法，或者周期性用药方案（如服药25天，随后停药5天的疗法）。3．治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症：女性性腺功能减退：每天0.3mg或0.625mg，周期性服用（如服药三周停药一周）。根据症状的轻重程度和子宫内膜的反应进行剂量调整。在对因女性性腺功能减退引起的青春期延迟的临床研究中，用0.15mg的低剂量就可诱导乳房发育。在6-12个月的间期，剂量可以逐渐上调，直至达到适当骨龄增加和最终骨骺闭合。临床研究提示用药剂量为0.15mg、0.30mg和0.6mg，对应的骨龄和年龄比率（△BA／△CA）分别为1.1、1.5和2.1.（倍美力无规格为0.15mg的产品）。已有的数据提示，配合序贯使用孕激素，长期服用0.625mg的倍美力，足以产生人工周期，并可在骨骼成熟后保持骨矿物密度。去势或原发性卵巢功能衰退：每天1.25mg，周期性服用。根据症状严重程度和患者的反应，上下调整剂量。为保持疗效，可将剂量调整到有效控制病情的最低剂量。4．治疗适当选择的女性和男性转移性乳腺癌患者（仅用于缓解症状）：建议每天三次，每次10mg，持续至少三个月。5．治疗晚期雄激素依赖性前列腺癌（仅用于缓解症状）：每天三次，每次1.25mg到2×1.25mg。疗效可根据磷酸酶检测结果和患者症状的改善情况来判断。患者应该定期接受医师的评估，以决定继续对症治疗的必要性。
【成 份】 本品主要成份：结合雌激素。倍美力[sup]®[/sup]（结合雌激素片）为口服制剂，含有从孕马尿液中提取的雌激素混合物，为水溶性雌激素硫酸钠盐混合物。它是雌酮硫酸钠与马烯雌酮硫酸钠的混合物。它还含有硫酸钠结合物、17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氢马烯雌酮。
【性 状】 本品为深绿色（0.3mg）或紫红色（0.625m）椭园形糖衣片。
【不良反应】 按CIOMS不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：
【禁 忌】 雌激素不应用于以下任一情况：1.诊断不明的生殖器官异常出血。2.已知、怀疑或曾患乳腺癌，除开适当选择的正在进行转移性乳腺癌治疗的患者。3.已知或怀疑雌激素依赖的新生物（肿瘤如：子宫内膜癌和子宫内膜增生）。4.活动性深静脉血栓、肺栓塞或有此类病史。5.活动性或新近发生的（如过去的一年内）动脉血栓栓塞性疾病（如中风和心肌梗死）。6.肝功能检查不能恢复到正常的肝功能不全或肝脏疾病。7.倍美力[sup]®[/sup]不能用于已知对其成份有超敏反应的病人。已知或怀疑妊娠。倍美力[sup]®[/sup]不能用于孕妇。
【注意事项】 A.警告1.一般警告雌激素替代治疗（ERT）和激素替代治疗（HRT）与某些癌症和心血管疾病风险增加相关。如果在有完整子宫的妇女中使用非对抗的雌激素（即单纯使用雌激素），与子宫内膜癌风险增加有关。激素替代治疗不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。必须经常认真权衡激素替代治疗的利弊，包括考虑继续治疗时可能出现的风险。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程2.心血管风险雌激素替代治疗（ERT）与中风和深静脉血栓风险（DVT）的增加相关。激素替代治疗（HRT）与心肌梗塞（MI）、中风、静脉血栓形成和肺栓塞(PE）的风险增加相关。如果发生或怀疑发生了这些情况，应该立即停用雌激素。有可能发生动脉管性疾病的危险因素（如高血压，糖尿病，吸烟，高血脂和肥胖）和/或静脉血栓的危险因素（如有VTE的病史或家族史，肥胖和系统性红斑狼疮）的患者应进行适当地处理。应密切观察有血栓疾病风险的患者。a.中风在WHI的单用雌激素研究亚组中，报告单用雌激素妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（45例对33例每10000人-年）。在第一年里就可观察到风险增加并持续下去。在WHI雌激素/孕激素亚组中，报告使用雌激素/孕酮妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（31例对24例每10000人-年）。第一年后就可观察到风险增加并持续下去。b.冠心病在WHI单用雌激素亚组研究中，单用雌激素妇女与安慰剂组相比，未报告总体上对冠心病（CHD）事件（定义为非致死性心肌梗塞、无症状心肌梗塞或因CHD死亡）的影响。在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，每天服用倍美安®（0.625mg结合雌激素加2.5mg醋酸甲羟孕酮）组相对于安慰剂组，未报告冠心病（CHD）事件的风险有统计学意义的显著增加（每10000人-年发生CHD事件的风险是39对33）。在第一年显示相对风险增加，第2至5年报道相对风险有降低的趋势。在确诊为心脏病的绝经后妇女（n=2，763，平均年龄66.7岁）中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验（HERS研究），并未证明结合雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。平均随访4.1年，对已明确有冠状动脉性心脏病的绝经后妇女，使用倍美安®进行的治疗没有降低CHD事件的总发生率。在第一年，倍美安®治疗组相对于安慰剂组发生CHD的事件增加，但随后几年并未出现此现象。参加HERS研究的人群中有2321名妇女同意参加一个开放的，HERS扩展研究（HERS II研究）。HERS II研究随访27年，即总共随访6.8年。在HERS，HERS II中，倍美安®组和安慰剂组CHD事件的发生率总体上相当。在一项针对男性的大规模前瞻性的临床试验中发现，大剂量雌激素（每天5mg结合雌激素），相当于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量，增加非致死性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎的发生风险。c.静脉血栓栓塞WHI单用雌激素亚组研究报告服用倍美力®的妇女静脉血栓栓塞（深静脉血栓[DVT]和肺栓塞）风险增加（30例对22例每10000人-年）。但只有深静脉血栓发生率的增加具有统计学显著性（23例对15例每10000人-年）。在前两年观察到VTE风险的增加。（见【临床试验】）在WHI合用孕激素的亚组研究中，报告服用雌激素/孕酮妇女中，静脉血栓栓塞的发生率为安慰剂妇女VTE的2倍以上（35例对17例每10000人-年），差异有统计学显著性。深静脉血栓（26例对13例每10000人-年）和肺栓塞（18例对8例每10000人-年）的风险也显示增加，并有统计学显著性。第一年就观察到此风险增加并持续下去。可能的话，在接受可能会导致血栓栓塞风险增加的手术前至少4-6周或长期卧床期间，应停用雌激素。3.恶性肿瘤a.子宫内膜癌有完整子宫的妇女单用雌激素与子宫内膜癌风险增加有关。据报道单用雌激素妇女发生子宫内膜癌风险是不使用雌激素者的2-12倍，并且与使用雌激素的时间和剂量有关。大多数研究表明使用雌激素不足一年时，与使用雌激素相关的子宫内膜癌风险没有明显增加。最大的风险似乎与长期用药有关，用5-10年或者更长者风险增加15-24倍，并且这种风险在停止雌激素治疗后还至少维持8-15年。尚未证明在子宫内膜癌风险方面，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素的差异。已表明在雌激素替代治疗中增加孕激素可以降低子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变（见【注意事项】-有子宫的妇女应加用孕激素）。一组WHI研究（见【临床试验】）表明，平均用药5.6年后，雌激素/孕激素联合组子宫内膜癌的风险程度与安慰剂组相比未见增加。对所有联合使用雌激素/孕激素的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有诊断不明的持续或反复的阴道异常出血的患者要采用适当的诊断措施，包括有指征时进行子宫内膜活检，除外恶性的可能。b.乳腺癌在一些研究中报道，绝经后妇女使用雌激素和孕激素与乳腺癌风险增加相关。WHI单用雌激素亚组研究中，经过平均7.1年的随访，CEE（每天0.625mg）与侵润性乳腺癌风险增加没有关系（RR 0.80，95% nCI 0.62-1.04）。WHI雌激素加孕激素亚组中，平均随访5.6年后，报告有侵润性乳腺癌风险增加（RR 1.24，95% nCI 1.01-1.54）；雌孕激素联合组中发现的侵润性乳腺癌比安慰剂组中发现的大，诊断时分期也较晚。雌孕激素组与安慰剂组的绝对风险分别为41对33例每10000人-年。转移病灶罕见，组间没有明显差异。其他预后因素如组织学分型，分级和激素受体状况等在组间没有明显差异。流行病学研究报告使用雌激素或雌激素加孕激素进行激素治疗几年的妇女乳腺癌风险增加。风险随使用时间而增加，并似乎在停止治疗5年后逐渐恢复到基线水平。这些研究还提示使用雌孕激素联合治疗比单独使用雌激素乳腺癌风险高，而且风险的增加更早表现出来。评价不同HRT配方的研究，无论雌激素/孕激素成份、剂量、方案和给药途径，均没有显示出乳腺癌风险的显著差异。根据流行病学研究的数据，预计从未使用过HRT的妇女，每1000名妇女有32名在50-65岁间诊断出乳腺癌。在1000名正在或近期使用单独雌激素治疗的妇女中，从50岁开始使用5年和10年，预计至65岁时诊断出的乳腺癌分别增加1.5%和5%。使用雌激素加孕激素联合治疗者的相应数字分別是6%和19%。有报告指出单用雌激素或使用雌激素加孕激素导致需要进一步评估的异常乳腺摄片增加。所以妇女应每年由医务人员进行乳房检查，每月进行乳房自检。此外，应根据患者年龄和风险因素，计划安排进行乳房X线检查。c.卵巢癌在一些流行病学研究中，使用单独雌激素产品，尤其是使用达10年或更长时间，与卵巢癌风险增加相关。其他流行病学研究未发现这样的相关性。WHI数据分析提示雌激素加孕激素治疗可能增加卵巢癌风险。4.痴呆妇女健康行动记忆研究（MHIMS），WHI的一项附属研究，一个人群组为4532名65-79岁妇女，随机分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）组或安慰剂组，第二个人群组为2947名65-79岁子宫切除妇女，随机分配到CEE（每天0.625mg）或安慰剂组，平均随访4年后，雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，报告的可能性痴呆的相对风险为2.05（95% CI 1.21-3.48）。在单用雌激素组，平均随访5.2年后，与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为1.49（95% CI 0.83-2.66）。当按照WHIMS方案所计划的将两组人群的数据合并，可能性痴呆的总体相对风险报告为1.76（95% CI 1.19-2.60）。因为该研究是在65-79岁的妇女中进行的，这些结果是否适用于较年轻的绝经后妇女还不清楚（见[老年用药]）。5.妊娠期间的影响妊娠期间不应使用雌激素（见[禁忌]和[孕妇及哺乳期妇女用药]）。6.胆囊疾病已有报道，接受ERT/HRT的绝经后妇女需要进行外科手术治疗的胆囊疾病的风险增加2-4倍。7.高钙血症服用雌激素会导致乳腺癌和骨转移患者发生严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用本药，并采取适当措施降低血钙水平。8.视觉异常有报道使用雌激素者发生视网膜血管血栓形成，如果突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛，应终止用药，并接受仔细检查，如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应立即停止使用雌激素。B.一般注意事项1.体格检查在开始或恢复ERT/HRT前，应完整地釆集患者的病史和家族史，并进行全身体格检查和妇科检查，注意禁忌和警告，开始治疗前应除外妊娠，对接受ERT/HRT妇女，应定期进行检查，并认真评估利弊。2.有子宫的妇女应加用孕激素研究表明，在使用雌激素的周期内，添加孕激素10天或10天以上，或者每天与雌激素一起服用孕激索，与单独使用雌激素相比，子宫内膜增生的发生率降低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。在一组WHI研究中（见[临床试验]），用雌激素/孕激素平均治疗5.2年后，与安慰剂相比，其子宫内膜癌风险并未增加。然而，比起单用雌激素治疗，雌/孕激素联合使用也可能存在风险。包括：可能增加乳腺癌的风险；对脂蛋白代谢的不良作用（如，降低高密度脂蛋白（HDL），升高低密度脂蛋白（LDL）和葡萄糖耐量降低。3.血压升高据少量案例报道，雌激素替代治疗期间，血压明显升高可能是由于对雌激素的特异反应。在一项大规模的、随机的、安慰剂对照的临床实验中，没有发现雌激素治疗对血压的影响。使用雌激素期间，应该定期检查血压。4.高甘油三酯血症高甘油三酯血症妇女服用雌激素有发生胰腺炎的罕见报告，故已患高甘油三酯血症的妇女尤应密切注意和随访。5.肝功能不全和有胆汁淤积性黄疽病史对肝功能不全患者，雌激素的代谢很差。对于有雌激素相关胆汁郁积性黄疸或妊娠相关胆汁郁积性黄疸病史的患者应慎用。复发的患者应停止用药。6.甲状腺机能减退服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平的升高。甲状腺功能正常的患者可以通过多分泌甲状腺激素来补偿TBG的增加，从而保持血浆中自由T3和T4在正常水平。依赖甲状腺素替代治疗的患者，如果还服用了雌激素，可能需要加大甲状腺素的剂量，这些患者需要监控甲状腺功能，保证其游离甲状腺素的水平保持在可接受范围之内。（见［注意事项］-药品/实验室检验的交互作用）7.体液潴留因为雌/孕激素会在一定程度上引起体液潴留，可能受这一因素影响的患者，如心、肾功不全的患者，如果处方雌激素，应该仔细观察。8.低血钙症有严重的低血钙症的患者要慎用雌激素。9.子宫内膜异位恶化HRT/ERT可能使子宫内膜异位恶化。对于子宫切除后已知异位子宫内膜有残留的患者，还要考虑加用孕激素。因为有子宫切除后单独使用雌激素治疗发生恶性病变的报告。10.子宫出血有些患者可能出现异常子宫出血（见子宫内膜癌）。11.其他的恶化情况雌激素会引起下述疾病的恶化，包括哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉症、系统性红斑狼疮及肝血管瘤等等，有上述症状的患者应慎用。C.实验室检验为缓解绝经后妇女中重度的血管收缩症状，缓解绝经后中重度外阴和阴道萎缩，用雌激素治疗应当从最低的治疗剂量开始，然后根据临床反应，而不是根据血清激素水平（例如雌二醇和卵泡刺激素），来调整剂量。实验室参数可用于指导治疗因性腺机能减退、卵巢切除和卵巢功能衰竭等导致的雌激素分泌不足所需的治疗剂量。D.药品/实验室检验的交互作用1．加速凝血酶原时间，部分凝血酶原激酶时间和血小板时间；增加血小板数，增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ凝血因子活性，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ，Ⅶ-Ⅹ因子复合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子合物，和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纤维蛋白原含量和活性，增加了纤溶酶原抗原和活性。2．升高的TBG导致循环中用蛋白结合碘（PBI）测定的总甲状腺激素水平升高，增加了T4（用柱状层吸或放免法）或T3（放射性免疫法）。T3树脂再摄取降低，反应了TBG的升高。游离T4和游离T3浓度不变。甲状腺素替代治疗的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。3．血清中其他的结合蛋白质，如皮质类固醇结合球蛋白（CBG）、性腺激素结合球蛋白（SHBG）的升高，分别导致皮质类固醇、性腺激素循环总量升高、游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白质（血管紧张素原/肾素底物、α-1-抗胰岛素、血浆铜蓝蛋白）可能增加。4．血浆中HDL和HDL2胆固醇浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三脂水平升高。5．葡萄糖耐量损害。6．对甲吡酮试验的反应下降。
【药物相互作用】 单一剂量的药物（包括结合雌激素和醋酸甲羟孕酮）-药物之间相互作用的研究资料表明，同时服用这两种药时，药代动力学发布不会改变。临床上没有进行其它的与结合雌激素有关的药物之间的相互作用研究。体内外研究都表明雌激素部分通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）来代谢。因此CYP3A4的诱导剂和抑制剂都能影响雌激素药物的代谢。CYP3A4诱导剂如圣约翰草提取物（贯叶连翘）、苯巴比妥、卡马西平和利福平都可以降低雌激素血浆浓度，可导致治疗效果降低和/或子宫出血的情况。CYP3A4的抑制剂如红霉素、克林霉素、酮康唑、伊曲霉素、利托那韦和葡萄柚汁可以升高雌激素血浆浓度，而引起不良反应。
【药理作用】 药理作用内源性雌激素主要是促成女性生殖系统及第二性征的发育和维持。尽量循环雌激素处在一个代谢转换的动态平衡中，但是雌二醇是人类细胞内主要的雌激素，并且在受体水平上比它的代谢产物雌酮和雌三醇更有效。在月经周期正常的成年妇女，卵泡是雌激素的主要来源，每天分泌70至500mcg的雌二醇，其分泌量取决于所处的月经周期。绝经后，内源性雌激素主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转换产生，雄烯二醇在外围组织中转换成雌酮。因此，在绝经后妇女，雌酮和其结合硫酸盐形式——硫酸雌酮，是最主要的循环雌激素。在对雌激素有应答的组织中，雌激素通过与核受体相结合发挥作用，目前，己经明确有两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素-黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。在绝经后妇女，雌激素可降低这些升高的促性腺激素水平。致癌、致畸变和生殖能力损害长期持续使用天然或合成雌激素，在某些动物种类,会增加乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏癌变的几率。
【贮 藏】 室温（10-30℃）保存。
【批准文号】 注册证号X20010199
【生产企业】 Ayerst Laboratories,Div.of Wyeth-Ayerst Pharm.Inc.
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